单克隆发生肿瘤与多克隆发生肿瘤有什么区别?

单克隆发生肿瘤与多克隆发生肿瘤有什么区别?
单克隆发生肿瘤与多克隆发生肿瘤有什么区别?

单克隆发生肿瘤与多克隆发生肿瘤有什么区别?
已有的实验证据证实,每种组织都会含有自己身份特征性的干细胞.它们在数量上很少,但当组织受到外伤、老化及疾病等影响时,这些细胞会发挥至关重要的作用.它们往往会发生增殖和分化,并再生出足够的细胞来进行补充,如位于表皮基底部的皮肤干细胞及肠隐窝底部的肠干细胞,它们可不断的分裂、增殖并向上方迁移以补充顶部已衰老脱落的上皮细胞 ［1］ .即使在再生能力最弱的脑组织中也已证明有神经干细胞的存在.\x0d干细胞的这种补充方式在正常机体内是以平衡形式存在的,并在生命体的每时每刻过程中都在发挥作用.打破这种平衡往往意味着疾病的发生.从已有的知识可以判断,任何一种细胞的过多或过少存在都可对机体产生危险,如胰岛细胞的减少导致糖尿病,甲状腺激素的过多可导致甲亢疾病等等,它们由细胞的增殖失衡引起.而细胞分化上的错误对机体则更是危险的信号,因为将导致异常细胞的产生.如果这些异常细胞不能被机体及时清除,就可能造成恶性肿瘤的形成.\x0d许多肿瘤在最终形成之前往往经历癌前病变,其中化生是最为普遍的一种方式,如胃粘膜的肠化、宫颈粘膜的上皮鳞化等等.一种错误的认识认为化生是由原部位已分化成熟的细胞直接化生为另一种细胞,事实证明,化生是由原部位的细胞死亡后,由基底层幼稚细胞（来自干细胞）在补充过程中发生异分化而来.其中的原理和机制在新版的病理学教科书中已有阐述 ［2］ .另一个值得阐明的观点是,细胞遗传学研究证实,肿瘤是由一个转化细胞不断增生繁衍而来,即肿瘤的形成是一种单克隆性增生,而非多克隆性增生过程,如对子宫平滑肌瘤的g6pd同工酶分析显示,一个平滑肌瘤体中往往只含有一种g6pd同工酶,而正常子宫平滑肌中则有两种;研究证明多发性子宫平滑肌瘤的不同瘤体中也会含不同的同工酶,因此它们属于不同的克隆来源;b细胞来源的淋巴瘤也被证明是单克隆性的.抗体检测显示,瘤细胞只产生一种免疫球蛋白的轻链,k或l链,而反应性b细胞增生则两种轻链都可存在.因此肿瘤由细胞再生过程中发生的错误形成,往往由一个细胞的恶性转化而来 ［2］ .\x0d1 肿瘤细胞来源\x0d机体任何组织都可发生肿瘤,而且不同的组织可发生不同的肿瘤.那么这些不同组织中的不同的肿瘤细胞的发生来源是否有规律可寻?答案是肯定的.此一直是生命科学研究的热点,对每一种肿瘤的论述都有大量的文章可参考.下面先举例说明几种肿瘤细胞的发生来源.\x0d肺癌被认为是由于吸烟等因素刺激肺支气管上皮异型增生,然后发生化生,最后导致癌肿的形成.此外,在瘢痕基础上也可发生癌,有报道称肺癌可发生在陈旧性肉芽肿附近;最近有报道称非典型肺泡ⅱ型腺瘤性增生和细支气管肺泡腺瘤可能是肺腺癌的癌前病变,肺的小细胞癌的肿瘤细胞很可能起源于支气管粘膜的干细胞,肺的鳞状细胞癌为一漫长过程,病变逐渐从非典型增生到原位癌、微小浸润癌和明显的浸润癌,而且多数病变的起源部位是段支气管,且是单灶性起源.\x0d皮肤的基底细胞癌被认为起源于表皮基底细胞,主要见于日光暴晒的皮肤毛囊、病毒长期淤滞部位,以及砷中毒、x射线照射、皮肤损伤、纹身、毛发移植瘢痕以及免疫抑制患者.食管癌一般为由食管鳞状上皮的底层细胞单纯性增生、不典型增生进而发生早期癌变,而其中炎症导致的慢性食管炎是食管粘膜上皮癌变的基础条件之一.\x0d此外,根据近代的形态学、免疫组化、电镜观察和实验观察等的结果认为,软组织肉瘤皆起源于原始多潜能细胞,另外,有许多文献报道,创伤和软组织肉瘤之间存在相关性,许多软组织肉瘤可为放疗的一种并发症.\x0d以上这些文字都原文摘自病理学专著 ［3］ ,其实如果要寻找任何一种肿瘤细胞的来源,都可得到它们来自对应组织中原始多潜能细胞这样一种事实.而且,目前的观点和相应的实验证据认为,这些多潜能细胞即为各种组织中存在的干细胞 ［1］ .因此我们有理由推断,肿瘤细胞来自于相应组织中的干细胞,干细胞是肿瘤的发源地、原材料和核心.\x0d2 发生机制从以上所引用的资料中,也使我们能注意到一点,炎症往往是肿瘤发生的很大一个诱因.胃癌、肺癌、皮肤癌及肉瘤,很多恶性肿瘤均首先发生于炎症或感染部位,同时也有越来越多的证据显示,肿瘤的产生可被感染所引起的炎症所启动.持续的感染导致慢性炎症发生,而炎症细胞如中性白细胞和巨噬细胞所释放的氧化物可诱导增殖细胞中dna的损伤,氧和氮的互相反应可形成突变剂―――超过氧化合物（peroxynitrite） ［4］ .因此,反复的组织损伤和组织再生,同时在炎症部位释放的突变剂影响下,增殖细胞中各种突变发生并积累,且有些突变激活了癌基因及导致抑癌基因的失活;另外,慢性炎症的持续刺激可使机体产生免疫耐受,对突变细胞不能进行及时的识别和清除.以上各种因素加在一起,最终导致肿瘤不可避免地发生.\x0dp53突变被认为与大多数的肿瘤发生相关,在许多慢性炎症引起的疾病部位,常常检测到有p53突变的存在,目前最明确的证据是胃肠道疾病,许多p53已突变的慢性炎症部位,如不采取及时的治疗措施,几乎100%发生恶变.而且体外动物实验也证明,许多病毒感染或用致癌剂处理,首先可引起被浸染部位发生炎症,然后是化生、异型增生,最后一步是肿瘤发生.因此,可以认为,肿瘤是由于炎症导致细胞死亡,于是机体中的储存幼稚细胞―――干细胞,通过分化增殖来进行补充,而慢性炎症导致这种补充过程可反复进行,加上炎症部位细胞生长的环境已发生改变,往往炎性因子、刺激细胞增殖分化的因子过量存在,某个细胞在分化过程中发生恶性突变,加上机体此时往往已被这种刺激诱导免疫耐受,因此免疫系统的免疫监视作用不能清除这些恶性突变细胞.而下游反馈引起的增殖刺激却持续存在,于是突变细胞无限的增殖,最终导致肿瘤长大成型.\x0d虽然有些肿瘤可仅获得一次恶性突变就可发生,但绝大多数恶性肿瘤需要多次突变才能形成,如良性肿瘤的恶性转变.而且有些肿瘤在组成中可含多种异质成分.良性肿瘤恶变可以肯定是突变积累所造成的结果,启始的突变导致一良性肿瘤的形成,然后经过一漫长的多阶段演进过程,克隆中的某个细胞在增殖中再次获得一次突变,此细胞克隆可相对无限制的生长,从而获得浸润和转移能力,造成恶性肿瘤的发生 ［5］ .肿瘤的异质性可被认为是获得突变的转化细胞在细胞所处环境中,在不同细胞因子的影响下,可向不同方向发生分化,或在不同的分化水平通过附加突变,选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化）,这两种情况都可导致在一个肿瘤中可出现不同分化水平、多种组织结构的细胞成分.需要说明的是,它们与肿瘤的单克隆起源并不矛盾.\x0d肿瘤细胞与干细胞之间也存在很大的相似性,不管是表型还是分化特性,它们都表现为克隆样生长方式、不死性（非限制性分裂）及“幼稚”表型（afp与肝癌）.在一些肿瘤结构组成中,有的会有三胚层结构的存在（畸胎瘤）,因此可认为干细胞是突变的靶.因为对于已分化的细胞来说,往往已失去增殖能力或增殖能力极有限,它们几乎不可能产生肿瘤细胞的克隆样生长方式、非限制分裂能力及“返幼”表型.可以推测肿瘤细胞的突变最早发生于干细胞,即使肿瘤细胞有分化表型,也是干细胞先发生突变,然后传给分化的子代细胞,子代细胞获得自我更新能力,在此基础上又发生其它突变而形成完全意义上的肿瘤细胞 ［6］.\x0d在分子和基因水平,肿瘤细胞与干细胞间同样表现为有相同的生长调控机制,wnt、shh、notch途径最早被证明在胚胎发育中起重要作用,后来发现与肿瘤的发生发展有密切关系,近来又证明与干细胞的增殖、分化也极为相关.它们中的任何一个在胚胎期失活可导致胚胎致死;在成体中,失活或缺失表达导致干细胞不能向下分化及增殖,而异常表达则导致细胞过度增殖、异常分化而形成肿瘤 ［7］ .\x0d3 结论与展望\x0d干细胞在体内的再生、补充过程时刻都在进行,这也是生命得以持续的基础.但各种损伤、炎症的刺激可使这种过程发生变化,尤其是慢性炎症导致这种过程持续被干扰,而且炎症部位的细胞生长环境已发生改变,于是在异常的环境中,在不断进行的再生过程中,其中的某个细胞发生恶性转变的几率大大增加,加上此时机体由于慢性炎症的持续刺激,已被诱导针对这种刺激的免疫耐受,使突变细胞不能及时地被清除.此外,发生恶性转化的细胞往往不能再分化下去,于是机体需要的下游成熟细胞不能产生,导致相 关功能细胞的缺失部位进一步的分泌信号因子,作为反馈信号刺激上游干细胞进一步地发生分裂和增殖,而它产生的子代细胞发育到某一步后又不能再分化下去.由此,某类异常细胞或非成熟细胞不断增加,持续的刺激造成非限制性的生长,恶性循环形成,最后产