致癌的本质原理及引发癌症的作用机理?

致癌的本质原理及引发癌症的作用机理?
致癌的本质原理及引发癌症的作用机理?

致癌的本质原理及引发癌症的作用机理?
肿瘤在本质上是基因病.各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害,从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因,加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变,继而引起表达水平的异常,使靶细胞发生转化.被转化的细胞先多呈克隆性的增生,经过一个漫长的多阶段的演进过程,其中一个克隆相对无限制的扩增,通过附加突变,选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化）,从而获得浸润和转移的能力（恶性转化）,形成恶性肿瘤.
　　1．肿瘤发生的分子生物学基础
　　（l）癌基因
　　癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因.由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在,称为原癌基因.原癌基因可被多种因素激活.原癌基因编码的蛋白质大都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体,如血小板生长因子（PGF）,纤维母细胞生长因子（FGF）,表皮细胞生长因子（EGF）,重要的信号转导蛋白质（如酪氨酸激酶）,核调节蛋白质（如转录激活蛋白）和细胞周期调节蛋白（如周期素、周期素依赖激酶）等.基因水平的改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现,使细胞发生转化.引起原癌基因突变的DNA结构改变有：点突变、染色体易位、基因扩增.突变的原癌基因编码的蛋白质与原癌基因的正常产物有结构上的不同,并失去正常产物的调节作用.通过以下方式影响其靶细胞：①生长因子增加；②生长因子受体增加；③产生突变的信号转导蛋白；④产生与DNA结合的转录因子.原癌基因的激活有两种方式：①发生结构改变（突变）,产生具有异常功能的癌蛋白.②b.基因表达调节的改变（过度表达）,产生过量的结构正常的生长促进蛋白.
　　（2）肿瘤抑制基因
　　肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长,其功能的丧失可能促进细胞的肿瘤性转化.肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的.常见的肿瘤抑制基因有Rb基因,P53基因,神经纤维瘤病—1基因（NF－l）,结肠腺瘤性息肉基因（DCC）和Wilms瘤基因(WT－1）等.Rb基因的纯合性缺失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等肿瘤,Rb基因定位于染色体13ql4,Rb基因的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能产生肿瘤,因此Rb基因是隐性癌基因.P53基因异常缺失包括纯合性缺失和点突变,超过50％的肿瘤有P53基因的突变.尤其是结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突变更为多见.
　　（3）端粒和肿瘤
　　端粒随着细胞的复制而缩短,没有端粒酶的修复,体细胞只能复制50次.肿瘤细胞存在某种不会缩短的机制,几乎能够无限制的复制.实验表明,绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性.
　　（4）凋亡调节基因和DNA修复调节基因
　　调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在肿瘤的发生上起重要作用,如bcl－2可以抑制凋亡,bax蛋白可以促进凋亡,DNA错配修复基因的缺失使DNA损害不能及时被修复,积累起来造成原癌基因和肿瘤抑制基因的突变,形成肿瘤,如遗传性非息肉性结肠癌综合征.
　　（5）多步癌变的分子基础
　　恶性肿瘤的形成是一个长期的多因素形成的分阶段的过程,要使细胞完全恶性转化,需要多个基因的转变,包括几个癌基因的突变和两个或更多肿瘤抑制基因的失活,以及凋亡调节和DNA修复基因的改变.
　　2．环境致癌因素及致癌机制
　　（1）化学致癌因素
　　直接作用的化学致癌物：这些致癌物不经体内活化就可致癌,如烷化剂与酰化剂.间接作用的化学致癌物：多环芳烃,芳香胺类与氨基偶氮染料,亚硝胺类,真菌毒素.多环芳香烃类,这类致癌物以苯并芘为代表,将它涂抹在动物皮肤上,可引起皮肤癌,皮下注射则可诱发肉瘤.汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中；烷化剂类,如芥子气、环磷酰胺等,可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；氯乙烯,目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯,是由氯乙烯单体聚合而成.可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤.通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤,潜伏期一般在15年以上；亚硝胺类,这是一类致癌性较强,能引起动物多种癌症的化学致癌物质.在变质的蔬菜及食品中含量较高,能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤.
　　（2）物理致癌因素
　　离子辐射引起各种癌症.长期的热辐射也有一定的致癌作用,金属元素镍、铬、镉、铍等对人类也有致癌的作用.临床上有一些肿瘤还与创伤有关,骨肉瘤、睾丸肉瘤、脑瘤患者常有创伤史.另一类与肿瘤有关的异物是寄生虫.
　　（3）和细菌致癌
　　DNA致瘤：常见的有人类乳头状瘤（HPV）与人类上皮性肿瘤尤其是子宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌发生密切相关.Epsteinbarr（EBV）与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌密切相关.流行病学调查乙型肝炎与肝细胞性肝癌有密切的关系.幽门螺杆菌引起的慢性胃炎与胃低度恶性B细胞性淋巴瘤发生有关.RNA致瘤：通过转导和插入突变将遗传物质整和到宿主细胞DNA中,并使宿主细胞发生转化,存在两种机制致癌：①急性转化②慢性转化.
　　（4）某些金属,如铬、镍、砷等也可致癌.
　　化学致癌物引起人体肿瘤的作用机制很复杂.少数致癌物质进入人体后可以直接诱发肿瘤,这种物质称为直接致癌物；而大多数化学致癌物进入人体后,需要经过体内代谢活化或生物转化,成为具有致癌活性的最终致癌物,方可引起肿瘤发生,这种物质称为间接致癌物.放射线引起的肿瘤有：甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等
　　3．影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制
　　(1)遗传因素
　　呈常染色体隐性遗传的遗传综合征如Bloom综合征易发生白血病和其他恶性肿瘤；毛细血管扩张共济失调症患者易发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外线照射后易患皮肤基底细胞癌和磷状细胞癌或黑色素瘤.这些肿瘤易感性高的人群常伴有某种遗传性缺陷,以上三种遗传综合征均累及DNA修复基因.遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用,而环境因素更为重要.决定这种肿瘤的遗传因素是属于多基因的.目前发现不少肿瘤有家族史,如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等.呈常染色体显性遗传的肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤.一些癌前疾病,如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等本身并不是恶性疾病,但恶变率很高.这些肿瘤和癌前病变都属于单基因遗传,以常染色体显性遗传的规律出现.其发病特点为早年（儿童期）发病,肿瘤呈多发性,常累及双侧器官.
　　（2）宿主对肿瘤的反应——肿瘤免疫
　　（CD8+的细胞毒性T细胞在细胞免疫中起重要作用）抗肿瘤的免疫效应机制.肿瘤免疫以细胞免疫为主,体液免疫为辅,参加细胞免疫的效应细胞主要是（CTL）、自然杀伤细胞（NK）和巨噬细胞.免疫监视.免疫监视在抗肿瘤的机制中最有力的证据是,在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治疗的病人中,恶性肿瘤的发病率明显增加.肿瘤抗原可分为两类：①只存在于肿瘤细胞而不存在与正常细胞的肿瘤特异性抗原.②存在与肿瘤细胞与某些正常细胞的肿瘤相关抗原.
　　（3）其他与肿瘤发病有关的因素
　　恶性肿瘤由于分化不成熟、生长较快,浸润破坏器官的结构和功能,并可发生转移,因而对机体影响严重.恶性肿瘤除可引起与上述良性肿瘤相似的局部压迫和阻塞症状外,还可有发热、顽固性疼痛,晚期可出现严重消瘦、乏力、贫血和全身衰竭的状态.异位内分泌综合征：一些非内分泌腺肿瘤能产生和分泌激素或激素类物质,引起内分泌紊乱的临床症状,这种肿瘤称为异位内分泌性肿瘤,其所引起的临床症状称为异位内分泌综合征.此类肿瘤多为恶性肿瘤,以癌居多,如胃癌、肝癌、结肠癌,也可见于肉瘤如纤维肉瘤、平滑肌肉瘤等.此外APUD系统（弥散性神经内分泌系统）的肿瘤,也可产生生物胺或多肽激素,如类癌、嗜铬细胞瘤等.
　　良性肿瘤对机体的影响较小,主要表现为局部压迫和阻塞症状,其影响主要与发生部位和继发变化有关.若发生在重要器官也可产生严重后果.如消化道良性肿瘤可引起肠套叠、肠梗阻.颅内的良性肿瘤如脑膜瘤、星形细胞胶质瘤可压迫脑组织、阻塞脑室系统而引起颅内压升高和相应的神经症状.良性肿瘤的继发性改变,也可对机体造成不同程度的影响.肠的腺癌性息肉、膀胱乳头状瘤等表面可发生溃疡而引起出血和感染.
　　由于肿瘤的产物（包括异位激素产生）或异常免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉积等）引起内分泌、神经、造血、消化、骨关节、肾脏、皮肤等系统发生病变,引起相应的临床症状,称为副肿瘤综合征.
　　每年,癌症在全球致死700万人,我国也有100万人因此失去生命.为了降伏这一绝症,科学家们付出了极大努力.但直到现在,我们还是没找到攻克癌症的办法.癌症是什么?它从哪里来,又是怎么害人的?中国工程院院士、世界卫生组织癌症部顾问孙燕回答了记者的提问.
　　问题一：癌症如何拖垮人体
　　首先,孙燕院士指出,癌症,也叫恶性肿瘤,相对的有良性肿瘤.肿瘤是指机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块.良性肿瘤容易清除干净,一般不转移、不复发,对器官、组织只有挤压和阻塞作用.但恶性肿瘤还可以破坏组织、器官的结构和功能,引起坏死出血合并感染,患者最终可能由于器官功能衰竭而死亡?
　　孙院士告诉记者,癌症病变的基本单位是癌细胞.人体细胞老化死亡后会有新生细胞取代它,以维持机体功能.可见,人体绝大部分细胞都可以增生,但这种增生是有限度的,而癌细胞的增生则是无止境的,这使患者体内的营养物质被大量消耗.同时,癌细胞还能释放出多种毒素,使人体产生一系列症状.如果发现和治疗不及时,它还可转移到全身各处生长繁殖,最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损等.
　　人体几乎每个部位都可能遭受癌症侵害.本来,人体这个生物机器运行得天衣无缝,然而癌症改变了这种情形,它的任务就是破坏.如果继续下去,就将拖垮人体.但是,肿瘤不像病毒,不是体外入侵者,它的成分和正常组织一样,因此机体无法对它进行识别免疫.
　　问题二：癌细胞由何而来
　　孙院士给记者打了个比方：人体其实是由一个个细胞组成的社区.每个细胞照章行事,知道何时该生长分裂,也知道怎样和别的细胞结合,形成组织和器官.而构建不同组织的“图纸”,就是基因.
　　很多人说,人体内都有癌细胞,只不过没发展起来.从医学上讲,如果能查出癌细胞,就可以诊断这个人患癌症了.所以,这种说法并不正确.现在医学家认为：人人体内都有原癌基因,绝对不是人人体内都有癌细胞.
　　原癌基因主管细胞分裂、增殖,人的生长需要它.为了“管束”它,人体里还有抑癌基因.平时,原癌基因和抑癌基因维持着平衡,但在致癌因素作用下,原癌基因的力量会变大,而抑癌基因却变得弱校因此,致癌因素是启动癌细胞生长的“钥匙”,主要包括精神因素、遗传因素、生活方式、某些化学物质等.多把“钥匙”一起用,才能启动“癌症程序”；“钥匙”越多,启动机会越大.
　　我们还无法破解所有“钥匙”,因此还无法攻克癌症.
　　孙院士指出,肿瘤细胞由“叛变”的正常细胞衍生而来,经过很多年才长成肿瘤.“叛变”细胞脱离正轨,自行设定增殖速度,累积到10亿个以上我们才会察觉.癌细胞的增殖速度用倍增时间计算,1个变2个,2个变4个,以此类推.比如,胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、食道癌的倍增时间平均是33天；乳腺癌倍增时间是40多天.由于癌细胞不断倍增,癌症越往晚期进展得越快.
　　问题三：癌症怎么转移
　　“癌细胞是非常‘贪婪’的.”孙院士说,它会跑到它可能到达的任何地方,而路径主要有3条：淋巴转移一般最早,因此进行肿瘤切除时,要进行淋巴结清扫；放疗除了照射原发肿瘤病灶外,还要照射周围淋巴结.淋巴系统遍布周身,是癌细胞转移的理想及首选通道.淋巴转移往往由近及远,如乳腺癌首先转移到同侧腋窝淋巴结,之后转移到锁骨上、下淋巴结,甚至对侧腋窝淋巴结.直接侵入血管或经淋巴管进入血管的癌细胞,会随血流到达其他部位如肺、脑、肝和骨等,这就是血行转移.胃肠道癌常转移至肝和肺,乳腺癌、肾癌、骨肉瘤等常转移到肺,肺癌易转移至脑,前列腺癌易转移到骨.化疗就是为了避免癌细胞通过血行转移,而用药“沿途”消灭癌细胞.
　　还有一种转移比较少,就是种植转移.癌细胞如果从肿瘤表面脱落,“掉”在胸腔、腹腔和脑脊髓腔等处,就会“生根发芽”.发生地一般在这些空腔的下部,如肋膈角、直肠膀胱窝、颅底等处.
　　最后,孙院士告诉记者,平常人们总爱说什么东西致癌,其实,我们还不能说只要不吃什么就不会得癌,或者接触什么就会得癌.现在还没有发现任何一种因素是诱发癌症的必然因素.战胜癌症最重要的是早发现,早期癌症大都可以治愈.为此,我们一是要定期体检,二是不舒服就要看玻一些症状可能与癌症有关,不要感觉到痛了才去看医生.