合成M受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点

合成M受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点
合成M受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点

合成M受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点
一、阿片类物质
1． 生物碱类：代表药物为吗啡.阿片是罂粟科（papaveraccae）植物罂粟未成熟果的浆汁,其中至少含有25种生物碱,吗啡含量最高为20%左右,海洛因（heroin）和纳洛酮（naloxone）是通过吗啡结构改造获得的.
2．人工合成：哌替啶（度冷丁）、美沙酮
3．人工半合成：蒂巴因（Thebaine）在阿片中的含量为0.15% ~ 0.8%, 为吗啡生产的一个副产品,以蒂巴因为原料可以合成很多重要的吗啡衍生物,其中较重要的有埃托啡（Etorphine）、二氢埃托啡（dihydroetorphine）、特培洛啡（diprenorphine）.埃托啡、Buprenorphine
4．内源性多肽：1973年瑞典和美国的3个实验室均在动物脑内找到吗啡受体.吗啡只是一种外源性物质,为什么动物体内会存在吗啡受体呢?从而推测人和动物体内可能存在内源性镇痛物质,掀起了寻找内源性吗啡样物质的高潮,相继发现了脑啡肽（1975）、b-内啡肽（1976）和强啡肽（1979）.这三类内源性阿片样肽有一个共同的结构,即其N端的4个氨基酸残基均为Tyr-Gly-Gly-Phe.1997年Zadina等发现内吗啡肽（endomorphin）,为四肽,一级结构为I. Tyr-pro-Trp-Phe-NH2 II. Tyr-pro-Phe-Phe-NH2, 它们共同的特征是第一位的Tyr残基不能更换, 否则即丧失其与阿片受体的结合力,或至少是大幅度降低.脑啡肽对d受体有较强的选择性,强啡肽对k受体选择性强,内吗啡肽对m受体选择性高,它们分别为相应的吗啡受体的内源性配体(表1).
表1 主要阿片受体与相应高选择性激动剂和拮抗剂：
受体类型
激动剂
拮抗剂

μ
内吗啡肽
β-Funaltrexamine

羟甲芬太尼





κ
强啡肽
Norbinaltorphimine




δ
脑啡肽
Natrindole

广谱μ、κ、δ受体激动剂有埃托啡（etorphine）,拮抗剂有特培洛啡（diprenorphine）.
二、阿片受体
人们发现阿片类药物具有立体结构专一性、药物作用的高效及严格的结构选择性和存在特异性拮抗剂,这些都是作用于受体所需的条件,因而设想体内可能存在阿片受体.1973年Pert & Snyder、Simon、Terenius 3 个实验室分别报告用放射性受体分析法,成功地证实了脑内存在阿片受体,经过20年不断的研究,终于在1992年克隆了δ型阿片受体,1993年相继克隆了κ和μ受体.
目前被提出的阿片受体有μ、κ、δ、σ、ε5种,较公认的有μ、κ、δ3种.μ（398个氨基酸）受体、κ（380个氨基酸）受体、δ（372个氨基酸）受体均为G蛋白相关受体家族中的成员.
G蛋白偶联型受体家族的基本构成为：受体、G蛋白、效应器.目前已知与G蛋白偶联
的受体共有150余种,阿片受体为其中的一种,它具有7个跨膜区段,跨膜区是相当保守的,在同一类受体中几乎是相同的.三种阿片受体μ、κ、δ跨膜区、胞膜内段,65% ~ 70%为同源性,而胞膜外段和*近N、C末端的氨基酸均不同.μ受体的第一、三胞外环、κ的第二胞外环和第四跨膜段顶部、δ的第三胞外环可以与相应的激动剂结合.
与G蛋白偶联的效应器主要分为三类：AC-cAMP、PLC-IP3/DAG、离子通道（Ca2+与K+）,这些效应器控制着众多的细胞指标,如膜电位、细胞内Ca+水平,以及众多的蛋白激酶活性.
阿片受体分布广泛,在神经系统(外周、中枢)及外周组织、细胞中均有阿片受体分布,体内各型受体分布不均匀,并且存在种属差异.
CNS：纹状体、杏仁核、伏隔核、丘脑、中脑导水管周围灰质（脚间核、黑质、上下丘、）、孤束核.（白质和小脑密度低）
μ受体在脑内的分布与痛觉及感觉运动整合作用的通路相平行.（小脑、心、肺未检出）
κ受体在脑内的分布与水平衡调节、摄食活动、痛觉及神经内分泌功能有关.
δ受体在脑内的分布与运动整合作用、嗅觉及识别功能有关.脑内表达水平低.
外周神经：罗氏胶质区、回肠肌间神经丛.
组织细胞：豚鼠回肠以μ受体为主,兔输精管以κ为主,小鼠输精管以δ为主.
测定阿片受体的纳洛酮的pA2值,可以确定阿片受体的类型.
配体与阿片受体结合后的生理功能主要有(1).镇痛：β-内啡肽的镇痛作用最强.(2).调节心血管活动：与升压有关的阿片受体主要是δ型,μ、κ型阿片受体主要通过中枢降低心血管的交感张力,降低血压.(3)调节呼吸：阿片类药物有抑制呼吸作用,主要是由于降低了脑干一些神经元对二氧化碳的敏感性.脑啡肽对中枢及外周化学感受器都有同样强大的作用.内阿片肽在正常情况下对呼吸的作用不明显,但在应激状态下内阿片肽大量释放,可严重抑制呼吸.(4)对垂体激素分泌的调节：(5)对消化活动的中枢调节：(6)对免疫功能的调节：(7)对运动功能的调节：通过抑制多巴胺神经元的活动来影响运动.(8)对体温的调节：(9)对睡眠和觉醒的调节：
三、阿片受体显像
近年来,用放射性核素显像方法显示活体内脑阿片受体的研究进展较快.所采用的主要有可以显示受体（如11C－diprenorphine）、显示载体（如11C－RTI-55）、显示酶（如MAO－B酶抑制剂11C－deprenyl）和显示代谢途径（如18F－DOPA）的显像剂,根据不同的放射性核素及其标记化合物所用的仪器主要有PET 和SPECT.
总体来讲,PET的显著优点在于其用11C、15O标记,不改变示踪剂本身的特性,灵敏度高,而且快速多帧采集能够显示动力学改变；而用123I标记配基的SPECT检查价格低廉,易得,其较长的半衰期能够在注射后较长的时间内采集图像,观察平衡期的靶/本比.
长期以来制约阿片和其他受体显像发展的主要因素是示踪剂的合成,主要有以下几个因素：
1．合成所用原料：对受体的高选择性和亲和力,特异结合与非特异结合比至少大于2：1,具有能够连接上放射性核素的化学结构.
2．标记药物：在人脑内良好的信噪比,合成时有足够多的生成量.
3．其他限制因素包括：PET显像剂的快速合成、血脑通透率,通过血脑屏障时的损失.
4．显像剂必须为中等脂溶性,因为只有如此,才能既提高血脑通透率（需较高脂溶性）又降低脑内脂质非特异结合（需较低脂溶性）.
5．理想的显像剂应为拮抗剂,这是因为一般来讲,在体内,拮抗剂比激动剂从受体上解离下来的速度要慢,因此在研究过程中,特异结合的部分保持时间较长,而非特异结合的部分逐渐减少,从而使特异结合与非特异结合比提高；另外对于阿片受体显像剂,激动剂往往在浓度较低时即产生副作用,如11C－carfentanil, 目前主要用于PET和SPECT配基见表2.
表2 现阶段阿片受体显像剂
阿片受体类型 PET显像剂 SPECT显像剂

μ [11C]Carfentanil
δ [11C]Methyl-naltrindole (123I naltrindole)
μ和κ [18F]Cyclofoxy (123I Cyclofoxy)
μ、κ和δ [11C]Diprenorphine (123I diprenorphine)
([11C]Buprenorphine)

带括号者为现阶段仍为动物试验阶段,尚未用于人体.
[11C]Carfentanil是第一种用于人体阿片受体显像的显像剂,是芬太尼类药物,选择性μ受体激动剂,在以拮抗剂理想的PET/SPECT阿片受体显像剂的一般规律中,此显像剂是一例外.它的激动作用强烈,大约为吗啡的1万倍,因此为了避免副作用,所用的总剂量（包括标记和冷试验）必须小于0.1μg/kg,副作用主要有：呼吸抑制和发音困难.静脉给药后,迅速被脑组织摄取,注射后30 ~ 40min脑内特异性与非特异性结合之比达到平衡.
[11C]Diprenorphine给药后,表现为带有轻度激动剂性质的拮抗剂,它的结构与naloxone相似,与μ、κ、δ的亲和力基本相同,因此它显示的是脑内μ、κ、δ阿片受体的分布.静脉给药后,被脑迅速摄取,但是与[11C]Carfentanil不同的是,脑内特异性与非特异性结合之比无平台期,原因不明.
其他阿片受体显像剂,有的被证实不适合显像,有的只用于人或动物的早期研究.例如,曾用于恒河猴研究的[11C]pethidine,由于其较低的特异与非特异结合之比,后被弃之不用,Morphine、Diamorphine、Codeine也存在同样问题.另外有一些药物被证实可用,如[18F]Cyclofoxy,它的结构与naltrexone相似,是μ、κ阿片受体的拮抗剂,已经应用于人体,包括受体分布和癫痫的研究.同时,δ受体选择性拮抗剂[11C]naltrindole也已经用于志愿者和颞叶癫痫患者研究.碘标Naltrindole已经成功并用于动物显像研究.Buprenorphine为具有部分激动μ受体功能的κ受体拮抗剂,用11C标记后已经在狒狒上进行了显像研究,但用18F标记时失败.目前在小鼠上还进行着碘标Diprenorphine的试验,已完成了初步研究.
目前阿片受体显像在人体研究中的应用：
1．正常志愿者：
（1〕 阿片受体亚型μ、κ、δ的显像（用[11C]Carfentanil、[11C]Diprenorphine、
[18F]Cyclofoxy）.
（2） 竞争性配体剂量－受体结合关系分析.
2．成瘾研究：
（1）可卡因成瘾者杏仁核、前扣带回和额、颞叶皮质特异结合增多与曲线评分关系.
（2）酒精成瘾者与正常人饮酒后特异结合增多.
（3）在可卡因成瘾患者研究过程中发现,在其他成瘾患者（如：酒精、尼古丁、兴奋剂）中,阿片系统的检查也是很必要的.
3．癫痫研究：
（1）凝视发作型癫痫的研究
（2）癫痫部分发作的研究.
4．疼痛研究：
（1）中枢疼痛与外周疼痛的研究；
（2）慢性风湿性关节炎疼痛研究
（3）镇痛药与阿片受体的关系
5．其他：
三种强直性运动障碍疾病的鉴别：Parkinson’s disease, Striatonigral degeneration, Steele-Richardson-Olszewski 综合症.
放射性核素显像是重要辅助手段,它可以检查成瘾患者阿片系统的功能,提供反映受体敏感性的药物动力学和药效学数据,以指导治疗用药和疗效观察.对阿片耐受程度的功能检查包括主观评估（如肉眼可分辨值、曲线值）,也应该包括客观评估（如芬太尼和hydromorphone竞争试验,这些短效激动剂可以引起瞳孔大小、呼吸、心血管改变）.在分析检查结果时还应注意的是,受体结合量中包含滥用药物和治疗过程中的代用药物.
放射性核素显像是在人类正常情况下研究神经药物的唯一途径,阿片受体非特异显像和μ受体特异性显像已经有十几年的历史.无论对于大多数成瘾性研究,还是对阿片依赖患者的最佳治疗方案选择来说,阿片系统研究都是十分重要的,通过显像,可以促进药效测量的发展,为了解耐受、成瘾和增强疗效的机制提供重要的数据.
其实我也不懂看了半天不知用哪一段回答你好
所以你自己好好看看吧

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