什么是“苯丙铜尿症”

什么是“苯丙铜尿症”
什么是“苯丙铜尿症”

什么是“苯丙铜尿症”
【疾病概述】
　　苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸代谢病,是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷,使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸,导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出.临床主要表现为智能低下,惊厥发作和色素减少.本病属常染色体隐形遗传.其发病率随种族而异,美国约为1/14000,日本1/60000,我国1/16500.
　　【疾病描述】
　　苯丙酮尿症是先天代谢性疾病的一种,由于染色体基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷从而引起苯丙氨酸(PA)代谢障碍所致,引起中枢神经系统的损伤.神经系统异常体征不多见,可有脑小畸形,肌张力增高,步态异常,腱反射亢进,手部细微震颤,肢体重复动作等.由于黑色素缺乏,患儿常表现为头发黄、皮肤和虹膜色浅.患儿尿液中常有令人不快的鼠尿味.同时,患儿易合并有湿疹、呕吐、腹泻等.低苯丙氨酸饮食疗法是目前治疗经典型PKU的惟一方法,治疗的目的是预防脑损伤.对于非典型苯丙酮尿症的治疗除了饮食治疗以外,还应补充多种神经介质,如BH4、多种神经介质,如BH4、多巴、5-羟色胺、叶酸等.
　　【症状体征】
　　出生时患儿正常,随着进奶以后,一般在3—6个月时,即可出现症状,1岁时症状明显.
　　1、神经系统
　　早期可有神经行为异常,如兴奋不安、多动或嗜睡、萎靡、少数呈现肌张力增高,腱反射亢进,出现惊厥（约25％）,继之智能发育落后日渐明显,80％有脑电图异常.BH4缺乏型的神经系统症状出现较早且较严重,常见肌张力减低、嗜睡、惊厥,如不经治疗,常在幼儿期死亡.
　　2、 外貌
　　因黑色素合成不足,在生后数月毛发、皮肤和虹膜色泽变浅.皮肤干燥,有的常伴湿疹.
　　3、其他
　　由于尿和汗液中排出苯乙酸,呈特殊的鼠尿臭味.
　　【疾病病因】
　　苯丙氨酸（PA）是人体必需的氨基酸之一.正常小儿每日需要的摄入量约为200-500mg,其中1/3供合成蛋白,2/3则通过肝细胞中苯丙氨酸羟化酶（PAH）的转化为酪氨酸,以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等.苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中,除需PAH外,还必须有四氢生物蝶呤（BH4）作为辅酶参与.人体内的BH4是由鸟苷三磷酸（GTP）,经过鸟苷三磷酸环化水合酶（GTP—CH）、6—丙酮酸四氢蝶呤合成酶（6—PTS）和二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）等一系列酶的催化而合成,PAH、GTP—CH、DHPR三种酶的编码基因分别定位于12q24.1、14q11,4p15.1—p16.1；而对6—PTS编码基因的研究尚在进行中,上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷,致使苯氨酸发生异常累积.
　　病理生理
　　本病分为典型和BH4缺乏型两类：
　　①典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏PAH,部分将苯丙氨酸转化为酪氨酸,因此苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高,同时经旁路代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸,并从尿中排出.由于酪氨酸生成减少,致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足,而蓄积的高浓度的苯丙按散及其旁路代谢产物导致细胞受损.
　　②BH4缺乏型是由于GTP—CH、6—PTS或DHPR等任何一种酶缺乏所导致,BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必须的共同的辅酶,BH4的缺乏不仅苯丙氨酸不能转变成酪氨酸,而且造成酪氨酸不能转变成多巴胺,色氨酸不能转变成5—羟色胺、5—羟色胺均匀为重要的神经递质,其缺乏可加重神经系统的损害,故BH4缺乏型PKU的临床症状更重,治疗亦不易.
　　本病绝大多数为典型PKU,约1％左右为BH4缺乏型,其中约半数系6—PTS缺乏所致.
　　【诊断检查】
　　本病为少数可治性遗传性代谢病之一,上述症状经饮食控制治疗后可逆转,但智能发育落后难以转变,应力求早期诊断治疗,以避免神经系统的不可你损伤.由于患儿早期无症状不典型,必须借助实验室检测.
　　1、新生儿期筛查
　　新生儿喂奶3日后,采集足根末梢血,吸收再生厚滤纸上,晾干后邮寄到筛查中心,采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定,其原理是苯丙氨酸能促进已被抑制的枯草杆菌重新生长,以生长圈的范围测定血中苯病氨酸的含量,亦可在苯丙氨酸脱氢酶的作用下进行比色定量测定,其假阳性率较低.当苯丙氨酸含量＞0.24mmol/L（4mg/dl）即两倍于正常参考值时,应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸.正常人苯丙氨酸浓度为0.06—0.18mmol/L（1—3mg/dl）而无患儿血浆苯丙氨酸可高达1.2mmol/L（20mg/dl）以上,且血中酪氨酸正常或稍低.
　　2、尿三氯化铁试验
　　用于较大婴儿和儿童的筛查.将三氯化铁滴入尿液,如立即出现绿色反应,则为阳性,表明尿中苯丙氨酸浓度增高.此外,二硝基苯肼试验也可以测尿中苯丙氨酸,黄色沉淀为阳性.
　　3、血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析
　　可为本病提供生化诊断依据,同时,也可鉴别其他的氨基酸、有机酸代谢病.
　　4、尿蝶呤分析
　　应用高压液相层析（PHLC）测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量,用以鉴别各型PKU.典型PKU患儿尿中蝶呤总排出量增高,新蝶呤与生物蝶呤比值正常.DHPR缺乏的患儿蝶呤总排出量增加,四氢生物蝶呤减少,6—PTS缺乏的患儿则新蝶呤排出量增加,其与生物蝶呤的比值增高,GTP—CH缺乏的患儿其蝶呤总排出量减少.
　　5、酶学诊断
　　PAH仅存在于肝细胞、需经肝活检测定,不适用于临床诊断.其他3种酶的活性可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定.
　　6、DNA分析
　　改变技术近年来广泛用于PKU诊断,杂合子检出的产前诊断.但由于基因的多态性、分析结果务须谨慎.
　　【治疗方案】
　　诊断一旦明确,应尽早给予积极治疗,主要是饮食疗法.开始治疗的年龄愈小,效果愈好.
　　1、低苯丙氨酸饮食
　　主要适用于典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于1.22mmol/L（20mg/dl）的患者.由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸,完全缺乏时亦可导致神经系统损害,因此对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉,到幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主.苯丙氨酸需要量,2个月以内约需50—70mg/（kg.d）3—6个月约40mg/（kg.d）,2岁均约为25—30mg/（kg.d）,4岁以上约10—30mg/（kg..d）,以能维持血中苯丙氨酸浓度在0.12—0.6mmol/L（2—10mg/dl）为宜.饮食控制至少需持续到青春期以后.
　　2、BH4、5—羟色胺和L—DOPA
　　主要用于BH4缺乏型PKU,除饮食控制外,需给予此类药物.
　　【疾病预防】
　　免近亲结婚.开展新生儿筛查,以早期发现,尽早治疗.对有本病家族史的孕妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断.
　　目前,我国PKU患儿中约80%基因突变已明确,还有约20%的基因突变机制未明.每个PKU家庭存在两个突变基因,因此基因诊断可有三种结果：
　　1、两个突变基因均能诊断清楚
　　2、一个突变基因诊断清楚、另一个突变基因诊断不清
　　3、两个突变基因均不能诊断清楚
　　前两种结果可提供产前诊断,第三种结果在鉴别非经典型PKU的前提下,通过连锁分析可以做间接基因诊断时也可进行产前诊断.
　　由于PKU是遗传性疾病,进行基因诊断时需要患儿和父母同时留取血样,同时因突变基因的种类繁多,分析复杂,因此基因诊断应提前在再次怀孕前半年到一年的时间进行,这样才能在妊娠时依据基因诊断结果进行有针对性的产前诊断.